company logo

"Τα επιθυμητά επίπεδα 25OHD και η συμβολή τους στην ανθρώπινη υγεία"

Δημήτρης Πέτσιος Msc

Κλινικός Διαιτολόγος, Αθλητικός Διατροφολογος

Master Practitioner Διατροφικών Διαταραχών (NCfED) 

&

Κωνσταντίνος Ξένος

Κλινικός Διαιτολόγος – Διατροφολόγος

MSc in Nutritional MedicineUniversity of Surrey

 

Είναι πλέον παγκοσμίως αποδεκτό πως η έλλειψη βιταμίνης D αποτελεί «πανδημία» με μυριάδες επιπτώσεις στην υγεία1,2. H χρόνια χαμηλή συγκέντρωση της στο αίμα, έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1, καρδιαγγειακής νόσου, ορισμένων μορφών καρκίνου, γνωσιακής εξασθένισης, κατάθλιψης, επιπλοκών στην εγκυμοσύνη, εμφάνισης αυτοάνοσων νοσημάτων, αλλεργιών, ακόμη και γενικευμένης  ατονίας5.

Όπως σε πολλές άλλες χώρες, έτσι και στην Ελλάδα η έλλειψη και η ανεπάρκεια βιταμίνης D στο γενικό πληθυσμό είναι ευρύτατα διαδεδομένη,

Σε ότι αφορά τον ορισμό της ανεπάρκειας, αλλά και της επίτευξης των βέλτιστων συγκεντρώσεων της βιταμίνης D στο αίμα μας (που μετρώνται με τα επίπεδα του μεταβολίτη 25-ΟΗ D), ανακοινώθηκαν από κάποιους φορείς νέα, μειωμένα επίπεδα τιμών, ενημερωμένα με βάση τον ελληνικό πληθυσμό. Έτσι, σε ότι αφορά την ανεπάρκεια σε D στο αίμα, από

Τότε όμως, γιατί οι επιστημονικές αναφορές επιμένουν πως η διατήρηση βέλτιστων επιπέδων βιταμίνης D στον ορό μας επιφέρει ευρύτατα οφέλη για την υγεία, καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής; Και αν τούτο ισχύει, ποια είναι τελικά τα βέλτιστα αυτά επίπεδα, αφού τα επίπεδα τιμών αναφοράς μειώθηκαν;

Ας τα πάρουμε τα πράγματα ένα-ένα. Η τεράστια σημασία της επίπτωσης της βιταμίνης D στην υγεία μας, θα μπορούσε πρωτίστως να εξηγηθεί από την επίδραση της στον εμβρυικό προγραμματισμό και τη γονιδιακή ρύθμιση ακόμα και πριν από τη γέννηση μας. Με απλά λόγια, από τη σύλληψη μας και μέχρι τα «βαθιά γεράματα», η βιταμίνη D σχετίζεται σχεδόν με κάθε ένα κύτταρο μας, (αφού σχεδόν όλα φέρουν υποδοχείς της) ενώ υπάρχουν από 200 μέχρι 2000 γονίδια με τα οποία η D αλληλεπιδρά με τέτοιο τρόπο ώστε να καθορίζει ποικίλες λειτουργίες και πολύπλοκους, φυσιολογικούς μηχανισμούς που επηρεάζουν με τη σειρά τους πολλά ακόμα γονίδια. Έτσι, η τελική συμπεριφορά των τελευταίων (γονιδιακή έκφραση) και κατ’ επέκταση η επίπτωση τους στην υγεία μας, επηρεάζεται από την πολύτιμη αυτή βιταμίνη, καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής μας!6

Ως εκ τούτου, οι μελέτες δείχνουν πως η αύξηση των επιπέδων D στο αίμα τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες φέρει σημαντικά πλεονεκτήματα στη βελτίωση όχι μόνο της μυοσκελετικής υγείας, αλλά και στη μείωση του κινδύνου χρόνιων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων καρκίνων, αυτοάνοσων ασθενειών, λοιμωδών νοσημάτων, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, νευρογνωστικών διαταραχών, αλλά και γενικότερης θνησιμότητας1-4.

Έτσι, ενώ σε ότι αφορά την υγεία των οστών (απορρόφηση ασβεστίου, οστική πυκνότητα και οστεομαλακία/ραχίτιδα) δεν προκύπτουν στοιχεία ότι η συγκέντρωση ορού βιταμίνης D μεγαλύτερη από 20 ng/mL έχει ευεργετικά αποτελέσματα, εντούτοις, η Αμερικανική Εταιρεία Ενδοκρινολογίας (Α.Ε.Ε.) αναφέρει ότι θα πρέπει να επιτευχθούν 30 ng/mL και πάνω για να αποφευχθούν άλλοι κίνδυνοι που συνδέονται με ανεπαρκή συγκέντρωση βιταμίνης D. Η επίσημη αυτή θέση προκύπτει λαμβάνοντας υπόψη τα διαθέσιμα στοιχεία για τις επιδράσεις της βιταμίνης D στον οργανισμό γενικότερα, τις ελάχιστες αρνητικές μελέτες και την έλλειψη τοξικότητας από χορήγηση συμπληρώματος βιταμίνης D στις συνιστώμενες δόσεις9.

Υποδεικνύεται δε σαφώς από πλειάδα μελετών αλλά και από την ομάδα ειδικών στη βιταμίνη D του δικτύου grassrootshealth.net ότι η διατήρηση επιπέδων βιταμίνης D από 40 έως 60 ng / mL είναι ιδανική για τη διατήρηση των βέλτιστων επιπέδων υγείας965 

Οι μελέτες αυτές έχουν καταλήξει συμπερασματικά ότι υπάρχει μειωμένος κίνδυνος εμφάνισης πολλών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων τύπων καρκίνου, ψυχικών νοσημάτων, μολυσματικών ασθενειών, καρδιαγγειακών παθήσεων, σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και αυτοάνοσων νοσημάτων που σχετίζεται με συγκέντρωση βιταμίνης D στο αίμα μεγαλύτερη από 28 ng/mL1,2,10,13.

Παρακάτω αναφέρονται περιληπτικά κάποιες από τις μεγαλύτερες και εγκυρότερες έρευνες και εν συντομία τα αποτελέσματα τους:

Επιθυμητά επίπεδα βιταμίνης D:

Για την πρόληψη εμφάνισης σακχάρου

Μια μετα-ανάλυση 11 μελετών παρείχε τη μεγαλύτερη και πληρέστερη εκτίμηση μέχρι στιγμής για τη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων D στο αίμα και του διαβήτη τύπου 2. Τα αποτελέσματα (σε παιδιά) έδειξαν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη μελλοντικά, μπορεί να μειωθεί κατά 41% όταν η συγκέντρωση της D είναι μεγαλύτερη από 32ng/mL σε σύγκριση με συγκεντρώσεις στα 19,5 ng/ml βιταμίνης D ορού14. Άλλες μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι συγκεντρώσεις μικρότερες από 30 ng/mL σχετίζονται σημαντικά με την εμφάνιση υπέρτασης και μεταβολικού συνδρόμου13. Επίσης υπάρχει ένα τεράστιο σύνολο αποδεικτικών στοιχείων που συνδέουν την έλλειψη βιταμίνης D στα πρώτα στάδια της ζωής και την εμφάνιση διαβήτη τύπου Ι 15. Τέλος, έχει παρατηρηθεί ότι επίπεδα ορού βιταμίνης D κάτω από 30 ng /mL σχετίζονται με υπέρταση, αυξημένη γλυκόζη αίματος και μεταβολικό σύνδρομο σε εφήβους16.

Για την πρόληψη εμφάνισης διαφόρων μορφών καρκίνου

Χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D στο αίμα, έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαφόρων μορφών καρκίνου αλλά και αυξημένης θνησιμότητας από καρκίνο17-19,20-23. Από την άλλη, επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα επαρκή επίπεδα της βιταμίνης D στην κυκλοφορία του αίματος, είναι κρίσιμα για την πρόληψη εμφάνισης κακοήθειας, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του προστάτη, του μαστού, των ωοθηκών και του εντέρου23-29.

Κρατήστε στο μυαλό σας ότι η διατήρηση των επιπέδων της βιταμίνης D πάνω από 30 ng/mL, είναι κάτι που οι περισσότερες μελέτες έχουν υποδείξει ότι απαιτείται για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου και άλλων -μη οστεοπαθητικών- ασθενειών9,10,30,31,32.

Για την πρόληψη εμφάνισης αυτοάνοσων και φλεγμονωδών νοσημάτων

Η βιταμίνη D παίζει ρόλο στην προστασία έναντι αυτοάνοσων νοσημάτων και αλλεργιών. Λόγου χάριν, για τις αλλεργίες, πιθανολογείται πως η D σχετίζεται με σημαντικές επιγενετικές τροποποιήσεις33,34. Μάλιστα, αποδεικνύεται πως η έλλειψη βιταμίνης  D στην εγκυμοσύνη μπορεί να σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά αλλεργίας στα παιδιά. Στη σκλήρυνση κατά πλάκας, τα στοιχεία συνεχίζουν να συσσωρεύονται από μελέτες σε εξέλιξη, ενισχύοντας την άποψη ότι η βιταμίνη D έχει ένα ρόλο προστατευτικό έναντι τόσο του κινδύνου εμφάνισης Σκλήρυνσης κατά Πλάκας όσο και στην καθυστέρηση της εξέλιξης της35-42. Παρόμοια και, πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα φέρουν και μελέτες σε σχέση με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn κ.α43.

Για τη μείωση της θνησιμότητας

Η έλλειψη της βιταμίνης D σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γενικότερης θνησιμότητας. Μια μετα-ανάλυση προγνωστικών μελετών, συμπεριλαμβανομένων 5562 θανάτων από 62.548 συμμετέχοντες, υπέδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου θνησιμότητας όσο αυξανόταν η συγκέντρωση 25(OH)D στην κυκλοφορία του αίματος, με βέλτιστα αποτελέσματα να εμφανίζονται σε συγκεντρώσεις 30 έως 35 ng/mL44.

Για την πρόληψη εμφάνισης παθήσεων του αναπνευστικού

Σε μια χαρακτηριστική έρευνα, νεογνά με επίπεδα βιταμίνης D μικρότερα από 10 ng / mL στην κυκλοφορία του αίματος, ήταν δύο φορές πιο πιθανό να αναπτύξουν αναπνευστικές λοιμώξεις σε σύγκριση με τα παιδιά που είχαν επίπεδα 30 ng/mL ή περισσότερο45.

Σε άλλη έρευνα σε 198 υγιείς ενήλικες, βρέθηκε ότι η συγκέντρωση 38 ng/mL ή υψηλότερη, μείωσε τον κίνδυνο οξείας ιογενούς αναπνευστικής λοίμωξης ενώ ταυτόχρονα διπλασιάστηκε η ταχύτητα ίασης των συμμετεχόντων46.

Ακόμα, σε παιδιά που λάμβαναν 1200 IU/ημέρα βιταμίνη D από το Δεκέμβριο έως το Μάρτιο σε σύγκριση με εκείνα που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, μειώθηκε ο κίνδυνος εμφάνισης γρίπης Α κατά 42%47.

Παρατηρήθηκε επίσης ότι τα παιδιά που έπαιρναν συμπλήρωμα βιταμίνης D καθημερινά, μείωσαν τον κίνδυνο εμφάνισης άσθματος κατά 93%, σε σύγκριση με παιδιά που δεν έπαιρναν αντίστοιχο συμπλήρωμα48

Για την ομαλή εξέλιξη της εγκυμοσύνης

Χαρακτηριστική είναι μια πρόσφατη μετα-ανάλυση δεδομένων από 24 μελέτες, η οποία διαπίστωσε ότι οι γυναίκες με επίπεδα κυκλοφορίας βιταμίνης D στο αίμα κάτω από 20 ng/mL κατά την εγκυμοσύνη, παρουσίασαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης προεκλαμψίας, πρόωρης γέννας και χαμηλότερου βάρους του νεογνού49. Επιπρόσθετα, υπήρξε μια έρευνα που συσχέτισε τα πολύ χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D στις μητέρες με την αυξημένη (σχεδόν τετραπλάσια) πιθανότητα τοκετού με καισαρική τομή50.

«Μόδα» ή επιτακτική αναγκαιότητα η πρόσληψη βιταμίνης D;

Η έλλειψη της βιταμίνης D είναι πλέον μια πολύ συνηθισμένη κατάσταση που λαμβάνει ολοένα και περισσότερη προσοχή, παγκοσμίως.

Πρόσφατα στοιχεία από δεκάδες μελέτες έχουν δείξει ότι η βιταμίνη D είναι σημαντική για τη μείωση του κινδύνου μιας σειράς χρόνιων ασθενειών. Η ταυτοποίηση υποδοχέων της πολύτιμης αυτής βιταμίνης στα περισσότερα κύτταρα και ιστούς μας, αλλά  και η παρατήρηση ότι ένα πλήθος γονιδίων μπορεί να ρυθμιστεί άμεσα ή έμμεσα από αυτή, ενισχύει τη σημαντικότητα της αυτή. Μία μελέτη σε υγιείς ενήλικες οι οποίοι έλαβαν 400 ή 2000IU (μονάδες) βιταμίνης D για 3 μήνες το χειμώνα ανέφερε ότι επηρεάστηκαν περίπου 291 γονίδια. Το γεγονός ότι τα γονίδια αυτά, με τη σειρά τους επηρέασαν τουλάχιστον 160 διαφορετικές μεταβολικές οδούς (από την ανοσολογική ρύθμιση έως την αντιοξειδωτική δράση), υπογραμμίζει τη σημασία της διατήρησης της βιταμίνης D σε βέλτιστα επίπεδα51.

Τέλος, η παρατήρηση ότι η έλλειψη της D μπορεί επίσης να επηρεάσει  αρνητικά την ανάπτυξη του πλακούντα και τον εμβρυϊκό προγραμματισμό, ενώ όταν η έλλειψη αφορά και στους δύο γονείς μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την έκβαση της εμβρυογένεσης και την ευαισθησία στην ανάπτυξη ασθένειας του εμβρύου στην ενήλικη ζωή του ή και ακόμη και στην επόμενη γενιά 52, είναι ίσως από τις πιο σημαντικές ανακαλύψεις περί βιταμινών, τις τελευταίες δεκαετίες.

Διαφαίνεται λοιπόν μάλλον δικαιολογημένη η τάση (από την άποψη της βελτίωσης της συνολικής υγείας και της ευημερίας) στην αύξηση των επιπέδων της 25(OH)D πάνω από 30 ng/mL.

 

Βιβλιογραφία

 

1. Holick MF. Vitamin D: extraskeletal health. Rheum Dis Clin North Am. 2012;38(1):141–160. 

2. Hossein-nezhad A, Holick MF. Optimize dietary intake of vitamin D: an epigenetic perspective. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012;15(6):567–579. 

3. Smit E, Crespo CJ, Michael Y, et al. The effect of vitamin D and frailty on mortality among non-institutionalized US older adults. Eur J Clin Nutr. 2012;66(9):1024–1028.

4. Holick MF. Nutrition: D-iabetes and D-eath D-efying vitamin D. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(7):388–390.

5. Lucas RM, Ponsonby AL, Pasco JA, Morley R. Future health implications of prenatal and early-life vitamin D status. Nutr Rev. 2008;66(12):710–720.

6. Kaludjerovic J, Vieth R. Relationship between vitamin D during perinatal development and health. J Midwifery Womens Health. 2010;55(6):550–560

7. Brannon PM, Picciano MF. Vitamin D in pregnancy and lactation in humans. Annu Rev Nutr. 2011;31:89–115.8. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266–281.

8. Hewison M, Adams JS. Vitamin D insufficiency and skeletal development in utero. J Bone Miner Res. 2010;25(1):11–13

9. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):18–28.

10. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266–281.

11. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911–1930.

12. Cui X, Pelekanos M, Liu PY, Burne TH, McGrath JJ, Eyles DW. The vitamin D receptor in dopamine neurons; its presence in human substantia nigra and its ontogenesis in rat midbrain. Neuroscience. 2013;236:77–87.

13. Anderson JL, May HT, Horne BD, et al. Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general healthcare population. Am J Cardiol. 2010;106(7):963–968

14. Holick MF. The D-lightful vitamin D for child health. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012;36(1) suppl:9S–19S.

15. Schwalfenberg GK. Solar radiation and vitamin D: mitigating environmental factors in autoimmune disease. J Environ Public Health. 2012;2012:619381.

16. Kumar J, Muntner P, Kaskel FJ, Hailpern SM, Melamed ML. Prevalence and associations of 25-hydroxyvitamin D deficiency in US children: NHANES 2001–2004. Pediatrics. 2009;124(3):e362–e370.

17. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257–2264.

18. Winzenberg T, Powell S, Shaw KA, Jones G. Effects of vitamin D supplementation on bone density in healthy children: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011;342:c7254.

19. Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B. Impact of dairy products and dietary calcium on bone-mineral content in children: results of a meta-analysis. Bone. 2008;43(2):312–321. 

20. Avenell A, Gillespie WJ, Gillespie LD, O’Connell DL. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD000227. [PubMed] [Google Scholar]

21. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b3692.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

22. Kalyani RR, Stein B, Valiyil R, Manno R, Maynard JW, Crews DC. Vitamin D treatment for the prevention of falls in older adults: systematic review and meta-analysis. J Am Geriatr Soc. 2010;58(7):1299–1310. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

23. Chung M, Lee J, Terasawa T, Lau J, Trikalinos TA. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2011;155(12):827–838.

24. Harris DM, Go VL. Vitamin D and colon carcinogenesis. J Nutr. 2004;134(12) suppl:3463S–3471S.

25. Shui IM, Mucci LA, Kraft P, et al. Vitamin D-related genetic variation, plasma vitamin D, and risk of lethal prostate cancer: a prospective nested case-control study. J Natl Cancer Inst. 2012;104(9):690–699.

26. Holick MF. Vitamin D and sunlight: strategies for cancer prevention and other health benefits. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1548–1554. 

27. Freedman DM, Looker AC, Abnet CC, Linet MS, Graubard BI. Serum 25-hydroxyvitamin D and cancer mortality in the NHANES III study (1988–2006) Cancer Res. 2010;70(21):8587–8597.

28. Garland CF, Gorham ED, Mohr SB, et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: pooled analysis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;103(3–5):708–711. 

29. Grant WB. An estimate of premature cancer mortality in the U.S. due to inadequate doses of solar ultraviolet-B radiation. Cancer. 2002;94(6):1867–1875.

30. Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):471–478.

31. Vieth R. Enzyme kinetics hypothesis to explain the U-shaped risk curve for prostate cancer vs. 25-hydroxyvitamin D in nordic countries. Int J Cancer. 2004;111(3):468.

32. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4):1153–1158. 

33. Wjst M. Is vitamin D supplementation responsible for the allergy pandemic? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012;12(3):257–262.

34. Tolppanen AM, Williams D, Henderson J, Lawlor DA. Serum 25-hydroxy-vitamin D and ionised calcium in relation to lung function and allergen skin tests. Eur J Clin Nutr. 2011;65(4):493–500.

35. Simon KC, Munger KL, Ascherio A. Vitamin D and multiple sclerosis: epidemiology, immunology, and genetics. Curr Opin Neurol. 2012;25(3):246–251.

36. Munger KL, Zhang SM, O’Reilly E, et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology. 2004;62(1):60–65. 

37. Runia TF, Hop WC, de Rijke YB, Buljevac D, Hintzen RQ. Lower serum vitamin D levels are associated with a higher relapse risk in multiple sclerosis. Neurology. 2012;79(3):261–38. 

39. Weinstock-Guttman B, Mehta BK, Ramanathan M, et al. Vitamin D and multiple sclerosis. Neurologist. 2012;18(4):179–183. 

40. Kimball SM, Ursell MR, O’Connor P, Vieth R. Safety of vitamin D3 in adults with multiple sclerosis. Am J Clin Nutr. 2007;86(3):645–651. 

41. Stein MS, Liu Y, Gray OM, et al. A randomized trial of high-dose vitamin D2 in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology. 2011;77(17):1611–1618.

42. Burton JM, Kimball S, Vieth R, et al. A phase I/II dose-escalation trial of vitamin D3 and calcium in multiple sclerosis. Neurology. 2010;74(23):1852–1859.

43. Agmon-Levin N, Theodor E, Segal RM, Shoenfeld Y. Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. [published online December 14, 2012]

44. Zittermann A, Iodice S, Pilz S, Grant WB, Bagnardi V, Gandini S. Vitamin D deficiency and mortality risk in the general population: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr. 2012;95(1):91–100

45. Camargo CA, Jr., Ingham T, Wickens K, et al. Cord-blood 25-hydroxyvitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing, and asthma. Pediatrics. 2011;127(1):e180–e187. 

46. Sabetta JR, DePetrillo P, Cipriani RJ, Smardin J, Burns LA, Landry ML. Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS One. 2010;5(6):0011088.

47. Jorgensen SP, Agnholt J, Glerup H, et al. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn’s disease: a randomized double-blind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(3):377–383.

48. Urashima M, Segawa T, Okazaki M, Kurihara M, Wada Y, Ida H. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am J Clin Nutr. 2010;91(5):1255–1260. 

49. Wei SQ, Qi HP, Luo ZC, Fraser WD. Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26(9):889–899

50. Merewood A, Mehta SD, Chen TC, Bauchner H, Holick MF. Association between vitamin D deficiency and primary cesarean section. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):940–945.

51. Hossein-nezhad A, Spira A, Holick MF. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial. PLoS One. 2013;8(3):e58725.

52. Arash Hossein-nezhad, MD, PhD and Michael F. Holick, PhD, MD. Vitamin D for Health: A Global Perspective. Mayo Clin Proc. 2013 Jul; 88(7): 720–755.