Η Κουρκουμίνη ως υποψήφια για την πρόληψη και θεραπεία της COVID-19

Ο ιός SARS-CoV-2  εμφανίστηκε στην Κίνα τον Δεκέμβριο του 2019 και πολύ γρήγορα εξαπλώθηκε σε ολόκληρο τον κόσμο (Zhang et al., 2020). Είναι ένας μονής έλικας RNA ιός που μεταδίδεται, κυρίως μέσω σταγονιδίων. Σε παγκόσμιο επίπεδο, έχουν καταγραφεί περισσότερα από 6 εκατομμύρια  θετικά κρούσματα με πολλές χιλιάδες θανάτους έως τώρα (Zhang et al., 2020, Jean et al.,2020, Das et al., 2020).  

Μέχρι σήμερα δεν έχει βρεθεί η κατάλληλη θεραπεία, ωστόσο μελετώνται πειραματικές θεραπείες  που περιλαμβάνουν αντι-ιικούς παράγοντες, αντιβιοτικά και αντιφλεγμονώδη φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της υδροξυχλωροκίνης, φάρμακα που χρησιμοποιούνται επί σειρά ετών ευρέως στις ανεπτυγμένες χώρες (Jean et al.,2020). Στο πλαίσιο της πρόληψης εξετάζονται πολλές φυσικές πολυφαινολικές ενώσεις, όπως και  η κουρκουμίνη.

Η κουρκουμίνη που εξάγεται από τις ρίζες του φυτού Curcuma longa (οικογένεια Zingiberaceae), εμφανίζει σημαντικές θεραπευτικές ιδιότητες και χρησιμοποιείται εδώ και δεκαετίες σαν φάρμακο κατά των λοιμώξεων στη Νοτιοανατολική Ασία και την Ανατολική Μεσόγειο (Barnard and Kumaki, 2011, Kunnumakkara et al., 2019, Soni et al., 2020, Vishvakarma, 2014, Xu and Liu, 2017).

Έχει μελετηθεί εκτενώς για την αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη και αντιυπερτασική της δράση (Kunnumakkara et al., 2017; Praditya et al., 2019; Vishvakarma, 2014; Zahedipour et al., 2020). Επιπλέον, πληθώρα μελετών παρουσιάζουν τα πιθανά οφέλη της κουρκουμίνης κατά των ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού (Avasarala et al., 2013; Barnard and Kumaki, 2011; Xu and Liu, 2017). Σε παλαιότερες έρευνες  είχε  αποδειχθεί ότι η κουρκουμίνη παρεμποδίζει την αναπαραγωγή του SARS  (Wen et al., 2007). Η γονιδιακή ομοιότητα του SARS-CoV-2 με τον SARS  είναι μεγαλύτερη από 80% με αποτέλεσμα οι ανασταλτικές επιδράσεις  της κουρκουμίνης έναντι άλλων σχετικών κορονοϊών και λοιμώξεων του αναπνευστικού να την καθιστούν ένα ακόμη πιθανό όπλο στην καταπολέμηση της COVID-19.

Πως εισβάλει ο ιός στον οργανισμό?

Η πρωτεΐνη του ιού έχει δύο δομικές υπομονάδες (S1-S2) που έχουν ουσιαστικό ρόλο στην αναγνώριση των κυττάρων στόχων του ξενιστή. Ο ιός εισβάλλει στα ανθρώπινα κύτταρα στοχεύοντας κυρίως τον υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης-2 (ACE2), καθιστώντας τον ένα σημαντικό σημείο εισόδου για τον ιό (Hoffmann et al., 2020). Η σύνδεση της ιικής πρωτεΐνης S με τον υποδοχέα ACE2 προκαλεί τη σύντηξη του ιού με την κυτταρική μεμβράνη και την επακόλουθη αντιγραφή του ιού στον ξενιστή (Zhang et al., 2020). Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η έκφραση του ACE2 ανιχνεύθηκε σε ρινικά επιθηλιακά κύτταρα, κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα τύπου II των πνευμόνων και στην επιφάνεια των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων. Ως εκ τούτου, ο ρινοφάρυγγας, οι πνεύμονες και το έντερο είναι σημεία που διευκολύνουν την είσοδο του ιού.

Ένα ένζυμο που συμβάλλει στην είσοδο του ιού στα κύτταρα του ξενιστή είναι το TMPRSS-2 (Hoffmann et al., 2020). Το TMPRSS-2 φαίνεται να διασπά το «κάλυμμα» της πρωτεΐνης  του SARS-CoV-2, ένα απαραίτητο βήμα για την επιτυχή σύνδεση του ιού  με το ACE2 και την απελευθέρωση του στα κύτταρα (Hoffmann et al., 2020; Shang et αϊ., 2020).

Μια ακόμη οδός για την είσοδο του SARS-CoV-2 είναι μέσω του υποδοχέα basigin (Ulrich and Pillat, 2020). Αυτή η εναλλακτική οδός μπορεί να δώσει την ευκαιρία στον ιό να εισβάλει σε κύτταρα-στόχους ακόμη και αν δεν είναι διαθέσιμος ο υποδοχέας ACE2 (Hoffmann et al., 2020; Shang et αϊ., 2020).

Ενδιαφέρον έχουν και τα ευρήματα των Shang et al, όπου παρατήρησαν  ότι η πρωτεΐνη του SARS-CoV-2  διαφέρει από άλλους κορωνοϊούς, καθώς έχει ένα συγκεκριμένο σημείο που ενεργοποιείται από ένα κυτταρικό ένζυμο του ξενιστή, την φουρίνη (Shang et αl., 2020). Αυτή η σύνδεση μπορεί να θεωρηθεί ως ένας από τους κύριους λόγους  που ο συγκεκριμένος ιός παρουσιάζει τόσο  επιθετική εξάπλωση.

Ποιός είναι ο ενδεχομένως ευεγερτικός ρόλος της κουρκουμίνης?

1) Αποκλείει την υπομονάδα S1 του SARS-CoV-2 με αποτέλεσμα να αποτρέπει τον ιό να αναγνωρίσει το κύτταρο-στόχο και έτσι να μην επιτρέπει την είσοδό του (Maurya et al., 2020).

2) Μειώνει την έκφραση του ενζύμου TMPRSS-2 δυσκολεύοντας τη σύνδεση του ιού με το ACE2  (Katta et al., 2019).

3) Αναστέλλει  τη δραστηριότητα της φουρίνης (Zhu et al., 2013).

4) Αναστέλλει την διαδικασία με την οποία το ενδόσωμα γίνεται πιο όξινο και έτσι μπορεί να αποφευχθεί η ωρίμανση και η αντιγραφή  του ιού, ακόμη και αν έχει γίνει επιτυχώς η αλληλεπίδραση του ιού με τον υποδοχέα ACE2 (Sun et al., 2020).  

5) Αναστέλλει την έκφραση του υποδοχέα basigin (Cao et al., 2014).

6) Επεμβαίνει στην διαδικασία της αντιγραφής του ιού μέσω της αλληλεπίδρασης της με την RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση (RdRp) και την κύρια πρωτεάση (M^Pro) του ιού, αποτρέποντας τον εκφυλισμό των κυττάρων-στόχων (Du et al., 2018).

Ποιος ο ρόλος της κουρκουμίνης μετά την επιτυχή είσοδο του ιού

Όπως ήδη αναφέραμε, αν ο ιός καταφέρει να συνδεθεί με το  ACE2 του κυττάρου-στόχου, τότε ξεκινά η διαδικασία της κυτταρικής εισόδου του ιού (Shang et al., 2020). Κατά την ενδοκυττάρωση  λοιπόν μειώνεται η κυτταρική επιφάνεια του ACE2 με αποτέλεσμα να παρατηρείται συσσώρευση της αγγειοτενσίνης-2 η οποία δρα ως αγγειοσυσταλτικό οδηγώντας σε υπέρταση και διέγερση της φλεγμονώδους απόκρισης, ενώ συνδέεται  με οξεία πνευμονική βλάβη. Τα αυξημένα επίπεδα  αγγειοτενσίνης-2 στη συνέχεια διεγείρουν  τον υποδοχέα της αγγειοτενσίνης-2 (ΑΤ1). Οι επιβλαβείς επιδράσεις που προκαλούνται από τη διέγερση του υποδοχέα (ΑΤ1) περιλαμβάνουν αγγειοσυστολή, φλεγμονώδη απόκριση, ίνωση και οξειδοαναγωγική ανισορροπία , οδηγώντας στην ανάπτυξη συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας , σημαντική κλινική εκδήλωση της COVID-19 (D'Ardes et al., 2020).

Η κουρκουμίνη μπορεί να ρυθμίσει τα επίπεδα έκφρασης της αγγειοτενσίνης-2 (Pang et al., 2015) αλλά και την έκφραση  των υποδοχέων της  (ΑΤ1, ΑΤ2) σε διάφορους τύπους κυττάρων (Pang et al., 2015; Yao et al., 2016) βελτιώνοντας  τις υπερτασικές και φλεγμονώδεις αποκρίσεις σε ασθενείς με COVID-19 και έτσι να αποτρέψει την κυτταρική βλάβη αλλά και την αρνητική εξέλιξη της νόσου. (Rodrigues Prestes et al., 2017).

Ο υποδοχέας της αγγειοτενσίνης-2,  ΑΤ1, μέσω της συζευγμένης G-πρωτεΐνης, ενεργοποιεί την NADPH οξειδάση, η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί τον πυρηνικό παράγοντα (NF-κB). Η ενεργοποίηση του προκαλεί την έκφραση φλεγμονωδών μεσολαβητών (Sun, 2017) ενώ η αναστολή του από την κουρκουμίνη έχει αποδειχθεί ότι αποτρέπει την κυτταρική βλάβη καθώς και την έναρξη καρκινογένεσης (Kunnumakkara et al., 2017, 2019; Vishvakarma, 2014) Επιπλέον, η κουρκουμίνη εξασθενεί την πνευμονική φλεγμονή που προκαλείται από τον ιό της γρίπης μέσω της αναστολής της σηματοδότησης του NF-κB (Xu and Liu, 2017).

Η κουρκουμίνη έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει τη δραστηριότητα της  μεταλλοπρωτεϊνάσης-17 (ADAM17) μέσω του miR145 (Yu et al., 2013) και του EGFR, οδηγώντας στην αποτροπή  των αρνητικών συνεπειών της  λοίμωξης από τον  SARS-CoV-2. Θεωρείται ως αναστολέας της  ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) η οποία εμπλέκεται σε διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση, με αποτέλεσμα η αναστολή της να βελτιώσει την κλινική εικόνα σε ηλικιωμένους ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον SARS-CoV-2 (Kotha and Luthria, 2019).

Επιπλέον είναι αξιοσημείωτη και η συμβολή της κουρκουμίνης στη βελτίωση της ευαισθησίας των κυττάρων - στόχων στη θεραπευτική αγωγή, μέσω της αναστολής του σηματοδοτικού μορίου STAT3  σε ποικίλες μορφές κυττάρων (Kunnumakkara et al., 2017; Soni et al., 2020, Soni et al., 2020).

Ο ρόλος της κουρκουμίνης στην «καταιγίδα» κυτταροκινών

Οι ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες της κουρκουμίνης είναι ξεκάθαρες (Kunnumakkara et al., 2017, 2019; Vishvakarma, 2014; Xu and Liu, 2017; Zahedipour et al., 2020). Η υπερ-ενεργοποίηση της φλεγμονώδους απόκρισης και η υπερβολική απελευθέρωση κυτταροκινών («καταιγίδα» κυτταροκινών) που προκαλούνται από ιούς όπως ο SARS-CoV-2 (Hirano and Murakami, 2020; Sordillo and Helson, 2015) έχουν κατηγορηθεί ως κύριος ένοχος πίσω από τη βλάβη πολλαπλών οργάνων (Vardhana και Wolchok, 2020).

Η «καταιγίδα» κυτταροκινών προκύπτει από μια ξαφνική οξεία αύξηση στα κυκλοφορούντα επίπεδα διαφόρων προφλεγμονωδών ουσιών, συμπεριλαμβανομένων των IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, TGF -β, TNF-α. Οι εκφράσεις της IL-6 και του TNF-α συνδέονται κυρίως με το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) που σχετίζεται με τη νόσο  COVID-19 (Hirano and Murakami, 2020; Vardhana and Wolchok, 2020). Η ικανότητα της κουρκουμίνης να μεταβάλλει τη φλεγμονώδη κατάσταση μέσω της διαμόρφωσης των ρυθμιστικών της στοιχείων, μπορεί να αποτρέψει την εμφάνιση «καταιγίδας» κυτταροκινών. Η αναστολή της σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από SARS-CoV-2 μπορεί να φέρει θετική έκβαση στην πρόληψη της νόσου.

Ο ρόλος της κουρκουμίνης στο σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας

Ο SARS-CoV-2 μολύνει κυρίως κυψελιδικά κύτταρα (πνευμονοκύτταρα)  τύπου II (ATII), τα οποία χρησιμεύουν ως πρόδρομοι για τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου I (ATI) (Mason, 2020). Τα κυψελιδικά κύτταρα ATI είναι υπεύθυνα για την ανταλλαγή των αερίων μέσα στον πνεύμονα. Η μόλυνση του SARS-CoV-2 πυροδοτεί τον θάνατο κυψελιδικών κυττάρων ΑΤΙΙ και περαιτέρω μόλυνση σε γειτονικά κυψελιδικά κύτταρα . Ο θάνατος και η ανεπάρκεια των κυψελιδικών κυττάρων ATII δυσχεραίνει  την αναγέννηση των κυψελίδων κυττάρων ΑΤΙ με αποτέλεσμα ο ασθενής να οδηγείται σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας  (ARDS). Η κουρκουμίνη φαίνεται να έχει προστατευτική δράση στα ATII, καθιστώντας την εξαιρετικά χρήσιμη  καθώς  αποτρέπει τη δυσκολία στην αναπνοή που εμφανίζουν οι ασθενείς με COVID-19 (Almatroodi et al., 2020). Επιπλέον, η επιδιόρθωση των ATII μπορεί να σταματήσει την αρνητική εξέλιξη της νόσου.  

Ο ρόλος της κουρκουμίνης στις  καρδιαγγειακές παθήσεις

Η κουρκουμίνη φαίνεται να  βελτιώνει την έκφραση του ACE2 στα κύτταρα του μυοκαρδίου και ως εκ τούτου να προστατεύει από τις βλαβερές επιδράσεις του SARS-CoV-2 στους καρδιαγγειακούς ιστούς (Pang et al., 2015). Η αντιπηκτική δράση της κουρκουμίνης (Keihanian et al., 2018; Tabeshpour et al., 2018) μπορεί επίσης να αποτρέψει καρδιαγγειακές διαταραχές  σε ασθενείς με COVID-19.

Η σοβαρότητα των συμπτωμάτων της COVID-19 έχει συνδεθεί με χαμηλά επίπεδα  αιμοξυγενάσης- 1 (HO-1) (Hooper, 2020). Τα χαμηλά επίπεδα συνδέονται με αγγειακή βλάβη  καθώς η αιμοξυγενάση- 1 έχει σημαντικό ρόλο στην πρόληψη της φλεγμονής. Η μελέτη των Ke et al. (2020) που έγινε σε ποντίκια έδειξε ότι η κουρκουμίνη συμβάλλει στη ρύθμιση της  αιμοξυγενάσης -1.

Ο ρόλος της κουρκουμίνης στη νεφρική λειτουργία

Μεταξύ πολλών νεφρικών διαταραχών που σχετίζονται με την COVID-19, η νεφρική ίνωση και η νεφρική βλάβη έχουν συνδεθεί με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας (Ronco et al., 2020). Ο πιθανός ρόλος της κουρκουμίνης στην πρόληψη των νεφρικών επιπτώσεων που σχετίζονται με την COVID-19 έχει συζητηθεί από τους Zahedipour et al. (2020) ενώ οι  Hongtao et al., (2018) αναφέρουν ότι η κουρκουμίνη μπορεί να ανακουφίσει τα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νεφρική ίνωση .

Συμπέρασμα

Η κουρκουμίνη εμπλέκεται στη ρύθμιση των πυλών εισόδου του SARS-CoV-2, στην αντιγραφή του, στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, στη κυτταρική σηματοδότηση, στην «καταιγίδα»  κυτταροκινών  και στις  παθοφυσιολογικές συνέπειες  του ιού.

Σύμφωνα με τις αυξανόμενες ενδείξεις των θεραπευτικών ιδιοτήτων της, η κουρκουμίνη θεωρείται ένας δυνητικός ανασταλτικός παράγοντας που εμποδίζει την αλληλεπίδραση του ιού με τον ξενιστή  ενώ παράλληλα  μέσω της διαμόρφωσης των προφλεγμονωδών αποκρίσεων, ενδεχομένως μειώνει τα συμπτώματα της νόσου.  Επιπλέον, η δυνατότητα βελτίωσης της δραστηριότητας άλλων φαρμάκων που χορηγούνται για την αντιμετώπιση του SARS-CoV-2, καθιστούν την κουρκουμίνη τον πρώτο παράγοντα συμμετοχής στις θεραπευτικές στρατηγικές της νόσου COVID19.  Δεν προκαλεί λοιπόν έκπληξη το γεγονός ότι η κουρκουμίνη πλέον θεωρείται σημαντική υποψήφια για τη  θεραπεία της COVID-19. Κλείνοντας να τονίσουμε ότι η σκόνη του κουρκουμά που χρησιμοποιεί πολύς κόσμος στο φαγητό δεν είναι σε καμία περίπτωση ικανή να προσφέρει εκείνες τις ποσότητες κουρκουμίνης που θεωρούνται σημαντικές για την αντιμετώπιση της νόσου. Όλες οι μελέτες που αναφέραμε αφορούν σε σκευάσματα με υψηλή ποσότητα της δραστικής ουσίας και άριστη βιοδιαθεσιμότητα.